內地AI製藥公司分子之心（MoleculeMind）最近公佈了一份技術報告，佢嘅AI蛋白質「從頭設計」平台MMDesign，喺18個不同靶點、覆蓋納米抗體（VHH）同大環肽兩種分子類型、總計19個設計項目上，18個項目成功得到經實驗驗證嘅結合分子，項目成功率達94.7%。每個項目只送9至50個候選分子去實驗室測試，中位數只有21個，全部453個受測候選入面139個確認結合，整體候選命中率30.7%。
傳統抗體發現通常靠動物免疫，或者喺大規模抗體文庫入面「地毯式搜索」，要逐億逐億咁篩。MMDesign呢套做法係「生成—篩選—驗證」流程：先喺計算空間生成數萬個候選，再經結構可靠性、序列天然性等多層評估，壓縮到個位數至幾十個先畀實驗室測試。
六個GPCR冇一個輸
GPCR（G蛋白偶聯受體，G-protein-coupled receptor）係制藥業最重要嘅藥物靶點家族之一，作為膜蛋白，結構複雜、構象多變，暴露在細胞外畀抗體結合嘅區域又有限，向來被視為抗體設計嘅「硬骨頭」。
報告指，MMDesign喺CCR7、CCR8、EP2、GPR68、NK3R、A2AR六個GPCR靶點上全部成功，各靶點最佳結合分子嘅親和力（affinity）均達納摩爾級，GPR68最佳KD（解離常數，Kd）低至12.1納摩爾。其中NK3R嘅30個受測候選全部確認結合，命中率100%。
更關鍵係「無先例」場景：喺Thera-SAbDab資料庫（PL132）查無已編目治療性抗體先例嘅5個GPCR靶點上，89個受測設計入面53個結合，候選命中率59.6%。這就係「從頭設計」同「改造已知分子」嘅分水嶺——AI唔使參考已知結合分子，單憑靶點結構同功能需求「閉卷答題」。
能重複、能優化、跨模態
對6個此前已有結合分子嘅靶點再做一輪設計，其中5個喺命中率或最佳親和力上有進一步提升。以PDGFR為例，候選命中率由4.0%升至21.1%，最佳KD由150納摩爾優化至37納摩爾，約4倍提升。
跨模態方面，大環肽（macrocyclic peptide）設計喺MDM2項目21個候選入面16個命中（命中率76.2%，最佳KD 13.7微摩爾）；PD-L1項目28個候選11個命中，最佳KD 40.2微摩爾。
資料圖片：Pixabay
報告亦指，部分VHH-Fc候選喺CHO細胞表達實驗表現良好，純化後候選以非聚集嘅主峰組分為多，對胰島素同雙鏈DNA嘅非特異性反應亦低，顯示部分候選具備初步可開發性。
結構底座同技術版圖
支撐MMDesign嘅結構預測底座係自研全原子模型MMFold。喺FoldBench抗體-抗原複合物結構預測基準嘅172個界面上，Top-1高質量結構預測成功率39.0%，為AlphaFold 3對照結果19.8%嘅約兩倍；Top-5整體成功率76.7%。喺同OpenDDE、Protenix-v2對應嘅160個共同界面子集上，Top-1高質量成功率39.4%，亦高於OpenDDE嘅33.0%同Protenix-v2嘅28.2%。
分子之心自述嘅技術版圖包括：多模態蛋白質基礎大模型NewOrigin（達爾文）提供底層能力，MMDesign負責從頭生成同候選優選，MMFold專責結構預測，QuantaMind進行動態模擬，MoleculeOS串成「生成—計算—實驗—迭代」閉環。
MMDesign喺半年內已迭代三次。公司創辦人許錦波表示，今次擴展評估嘅重點，係將一次性嘅設計成功轉化為可重複、可擴展嘅研發能力。
需要留意，呢份報告由分子之心自身發佈，上述數據包括FoldBench對照比較，均為公司自報；獨立第三方對該技術嘅完整測試記錄未於此報告提供。
阿調搞兩下
94.7%個數字好靚，但「中靶」唔等於「成藥」——能結合只是早期命中的入場券，距離真正上臨床仲有表達、聚集、特異性同藥理幾關。公司自報嘅跑分數字，同獨立第三方可重複測試唔係一碼事；呢份報告有冇經過同行評審、有冇第三方獨立驗證，係讀者判斷時應留唔掉嘅位。
阿調｜深度調教
